Применение нитратов в медицине

Применение нитратов в медицине

Данковцева Е. Н., Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко, Н. А. Егорова

Фарматека, 2002, №5, c.55-62

Медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва.

Нитраты применяются в медицине около 130 лет. Нитроглицерин (НГ) был впервые синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Собреро в процессе поисков новых взрывчатых веществ и стал исходным веществом для создания целого класса препаратов, которые в настоящее время наиболее часто применяются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В 1856 г. Геринг впервые применил НГ для лечения головной боли. Основополагающий труд Мурелла (1879) о НГ, как средстве для купирования острых приступов стенокардии, ввел его в обиход в качестве единственного вещества при лечении коронарной болезни сердца. Концепция о прямом коронарном эффекте НГ начала формироваться в 30-е гг. прошлого века, 30 лет спустя объектом изучения стало действие НГ на периферическое сосуды. Позже было открыто существование эндотелиального фактора релаксации и доказано, что этим фактором является неорганический нитрат, а трем ученым за уточнение роли оксида азота в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия.

Механизм действия и эффекты нитратов

Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации, являющегося неорганическим нитратом. Потребность в этом возникает при формировании дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т.е. при наличии эндотелиальной дисфункции.

NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. Последняя образует из гуанозинтрифосфата циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). цГМФ стимулирует транспортирующую кальций-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что ведет к увеличению поступления кальция в эту структуру и снижению его концентрации в цитозоле. Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного NО.

Основным эффектом НГ является релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов. Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков, а следовательно, к значительному уменьшению работы сердца и потребления миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русло. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях. Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных областей. Частично противоишемический эффект обеспечивается артериолярной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.

Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий, в основном, в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура (продемонстрировано при внутрикоронарном ультразвуковом исследовании), но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. Показана также возможность восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие [Elkayam, 1996]. Кроме того, отмечено, что влияние нитратов на внутриклеточную гуанилатциклазу приводит к антитромбоцитарному эффекту [Wlazlowski и соавт., 2000].

Хотя к настоящему моменту создан целый ряд препаратов, относимых к группе нитратов, по настоящему широкое применение нашли только собственно НГ, изосорбида динитрат и его основной действующий метаболит -изосорбида 5-мононитрат. Все 3 препарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам (табл. 1). Указанные особенности действия позволяют подобрать именно тот препарат, который наиболее подходит конкретному пациенту. Каждый из перечисленных препаратов выпускается во многих лекарственных формах. На сегодняшний день - это таблетки, капсулы, аэрозоли, пластыри, мази, буккальные пластинки.

Таблица 1. Клиническая фармакокинетика препаратов из группы нитратов

Препарат Доза Плазменная кинетика Метаболизм Клинические эффекты Комментарии
НГ сублинг-
вальный
0,15-1,5 мг Таблетки 0,15, 0,3, 0,5 или 0,6 мг; использовать каждые 5 мин, до исчезновения боли, или до 4-5 таб Очень низкие уровни (нг/мл)
Биодоступ-
ность около 36% Т _ - несколько минут
Очень высокий уровень метаболизма для динитратов и затем мононитратов при первом прохождении через печень; также короткое Т Обширный внепече-
ночный сосудистый клиренс
Среднее время купирования приступа стенокардии 1,9 мин Лучше применять в качестве профилактики приступа
Мазь НГ От _ (7,5мг) до 2 дюймов (30 мг) наклады-
вается на площадь 36 кв. дюймов (6x6 дюймов или 15x15 см)
Уровень в крови повышается до постоянного в течение 1 ч применения и убывает в течение полужизни (30 мин) после удаления Т_ - около 3 минут Как выше Единичная аппликация дает анти-
ангинальный эффект в течение 7 ч
Аппликация 2р/день в течение 3 недель приводит к толерантности
Продол-
жительность анти-
ангинального действия во время постоянного применения неизвестна
Пластырь с НГ Должна превышать 50 мг/24 ч, но применяться только 12 ч Концентрация возрастает в течение часов, пока пластырь находится на коже; затем уровни могут изменяться, особенно вследствие вариаций транс-
дермальной биодоступности после каждого применения
Как выше Быстрое развитие Эффективен в течение 24 ч от первого применения.
Эффективен в течение 4-8 ч интермитти-
рующей терапии
Применение в течение 12 ч, затем рекомендуется снять
НГ в/в 5-200 мкг/мин в течение 24-48 ч, иногда до 1000 мкг/мин Уровень около 5 нг/мл во время длительной инфузии в дозе около 50 мкг/мин Как выше Нестабильная стенокардия: титрация дозы в сторону повышения каждые 5-10 мин, пока сохраняется боль в груди или САД не станет ниже 90 mm Hg или не появятся побочные эффекты; затем дозу уменьшают. ОИМ: контроль посредством среднего АД, 10% снижение для негипертоников и 30% для гипертоников; не снижать ниже 80 mm Hg Может потребоваться увеличение дозы, особенно вследствие толерантности
Изосорбид динитрат сублинг-
вальный
2,5-15 мг при необхо-
димости
Биодоступ-
ность около 40-60% Т__ для активного метаболита мононитрата 4 ч
Превращается в печени в изосорбид-5-мононитрат и 2-мононитрат Среднее время купирования приступа 3,4 мин Медленнее, чем НГ
Изосорбид динитрат пероральный 5-80 мг 1р/день (эффектив-
ность более частого применения не установлена)
Биодоступ-
ность 30% Пик плазменной концентрации 30-бОмин Т_ 30-50 мин
Как выше После единичной дозы анти-
ангинальный эффект поддерживается в течение 8 ч. В дозе 30 мг З р/день анти-
ангинальный эффект снижается с каждой последующей дозой в течение дня
Необходим 14-18 часовой свободный от нитратов интервал для преодоления толерантности
Изосорбид динитрат с контро-
лируемым высвобо-
ждением
40мг 1р/день Биодоступ-
ность - см. выше
Как выше Использование только 1 р/день во время длительной терапии, которое уступает 8-часовой защите Если применяется 2 р/день 08.00 и 14.00), не превышает плацебо во время длительной терапии
Изосорбид-5-мононитрат (таблетки) 20мг 2р/день, 7 часовой перерыв Биодоступ-
ность около 100%
Время до пиковой концентрации 30-60 мин Т_ около 5 ч
Нет эффекта первого прохождения через печень, затем системный метаболизм до неактивных глюкуронидов, экскрети-
руемых с мочой
Анти-
ангинальный эффект более 11 ч от приема первой дозы еще сохраняется в течение 2-3 нед; сохраняется 30-40% активности вследствие полной толерантности
В этой дозе предотвра-
щается толерантность
Изосорбид-5-моно-нитрат с контро-
лируемым высвобо-
ждением (капсулы или таблетки)
40 мг 1 р/день Биодоступ-
ность около 100%
Время достижения терапев-
тической концентрации - 30 минут
Время до пиковой концентрации 2,6 ч
Длительность действия - 19 ч
Как выше Анти-
ангинальный эффект сохраняется в течение 42 дней
Не было обнаружено толерантности при применении в исследуемых дозах

Терапевтическое применение нитратов

Стабильная стенокардия

Многообразие лекарственных форм позволяет использовать нитраты как для неотложного купирования приступов стенокардии, так и для их предотвращения.

Обычная дозировка для купирования ангинозных болей - 0,3-0,6 мг сублингвального НГ. Как правило, этого достаточно для купирования приступа в течение нескольких минут. Иногда требуется дополнительно 2 и 3 дозы НГ. Отсутствие эффекта - повод для диагностических мероприятий по исключению развития острого коронарного синдрома (инфаркт миокард или нестабильная стенокардия).

Эффективно предупреждают приступы стенокардии все три группы нитратов, однако в последние годы из-за особенностей фармакокинетики (100% биодоступность, отсутствие межиндивидуальных и возрастных колебаний биодоступности, отсутствие эффекта первого прохождения, наличие одного активного лекарственного вещества в кровотоке, определяющее прямой дозозависимый эффект) все большее внимание привлекают лекарственные формы изосорбида 5-мононитрата. Препараты с ретардированным высвобождением изосорбида-5-мононитрата, предназначенные для длительной терапии стенокардии предупреждают болевые приступы и безболевые эпизоды ишемии миокарда в течение 12-19 часов при однократном ежедневном приеме. Среди такого рода препаратов можно отметить, например, хорошо зарекомендовавший себя Оликард 40 ретард (компания Solvay Pharma, Германия), представляющий собой специальную лекарственную форму, в микросферах которой содержится изосорбида 5-мононитрат. В желудочно-кишечном тракте активное вещество мононитрата постепенно высвобождается через дозирующие мембраны, обеспечивая терапевтические уровни концентрации в крови в течение 19 часов. В открытом сравнительном перекрестном плацебо-котролируемом исследовании на фоне приема этого препарата было выявлено достоверное увеличение продолжительности нагрузки и времени до появления ангинозной боли, значительное уменьшение числа приступов стенокардии и потребности в сублингвальном НГ [Белоусов и соавт., 1999].

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании была показана противоишемическая эффективность изосорбида 5-мононитрата с замедленным высвобождением в дозе 100 мг/день. После 2 недель лечения при стресс-ЭХО-КГ и стресс-ЭКГ в ситуациях физического и психического стресса было продемонстрировано значительное увеличение времени до появления депрессии ST 0,1 мв и времени до возникновения стресс-индуцированных приступов стенокардии [Keck и соавт., 2001 ].

Ретардированная форма изосорбида 5-мононитрата в дозе 50 мг, назначенная пациентам, имеющим стенокардию напряжения II-IV функциональных классов, способствовала уменьшению числа ишемических эпизодов (как болевых, так и безболевых) и вызывала улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка [Гуревич и соавт., 2000].

При сопоставлении антиангинальной активности изосорбида 5-мононитрата и изосорбида динитрата в открытом исследовании (19 пациентов со стенокардией напряжения II-III функциональных классов) неретардный изосорбида динитрат в средней дозе 80 мг/день и изосорбида 5-мононитрат в средней дозе 51,5 мг/день, принимавшиеся в течение 1 месяца, продемонстрировали хороший противоишемический эффект, безопасность и хорошую переносимость. Изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат не отличались существенно по уменьшению количества приступов стенокардии и увеличению толерантности к физической нагрузке, но эффективная доза изосорбида 5-мононитрата была в 1,5-2 раза ниже, чем изосорбида динитрата. Применение ретардированного изосорбида-5-мононитрата позволяет (по сравнению с обычной формой) снизить кратность приема препарата до 1 раза в сутки [Лупанов, 2000].

Изосорбида 5-мононитрат с замедленным высвобождением обеспечивает хорошую профилактику ангинальных приступов в течение 12-19 часов у пациентов со стабильной стенокардией, а при окончании его действия не отмечается синдром "рикошета" [Gunasekara, Noble, 1999].

Таким образом, несмотря на то, что в настоящее время существует значительное количество антиангинальных препаратов, применение нитратов не утратило своей актуальности. Основное показание для назначения нитратов -купирование и профилактика приступов стенокардии. Фармакокинетические характеристики изосорбида 5-мононитрата и данные клинических исследований свидетельствуют об определенном преимуществе этого лекарственного препарата перед другими нитратами. По данным сравнительных исследований, нитраты (в частности, изосорбида динитрат) не уступают антагонистам кальция по эффективности при вазостастической стенокардии, но несколько хуже переносятся. Тем не менее, нитраты могут использоваться при недостаточной эффективности антагонистов кальции [Преображенский и соавт., 1998].

Нестабильная стенокардия

В настоящее время применение нитратов при нестабильной стенокардии считается общепризнанным вмешательством, хотя строгих доказательств способности этой терапии повышать выживаемость таких больных пока нет. Руководства, вышедшие одновременно в США и Европе, рекомендуют приступать к внутривенному введению НГ, если на фоне трехкратного сублингвального приема 0,4 мг НГ с интервалами в 5 мин симптомы полностью не купировались и отсутствуют противопоказания к применению нитратов.

Внутривенный НГ вводится в начальной дозе 10 мкг/мин, возможно постепенное увеличение дозы на 10 мкг/мин каждые 3-5 мин до достижения эффекта или появления побочного действия. Для проведения инфузии необходимо использовать трубки, которые не адсорбируют на себя действующее вещество. Пациентам, нуждающимся в продолжительном внутривенном введении НГ длительностью более 24 часов, требуется периодическое увеличение скорости введения лекарственного средства с целью поддержания его эффективности. В последующем пациента переводят на прием пероральных нитратов.

Ограничение длительности терапии нитратом определяется феноменом толерантности, которая зависит от назначаемой дозы и продолжительности лечения [Bertrand и соавт., 2000]. Парадоксально, но, несмотря на развитие толерантности к нитратам, их отмена может ассоциироваться с возвратом симптомов, особенно в ситуациях быстрого снижения концентрации нитрата в крови при применении парентеральных лекарственных форм.

Стабильность поддержания концентрации изосорбида 5-мононитрата в крови при применении ретардированных форм позволило оценить воздействие препарата Оликард 40 ретард на клиническое течение нестабильной стенокардии [Раков и соавт.]. Исследование показало преимущество ретардированной формы изосорбида 5-моионитрата перед изосорбида динитратом, с точки зрения предотвращения приступов стенокардии и потребления сублингвального НГ на фоне применении аспирина и гепарина.

Острый инфаркт миокарда

При мета-анализе большого числа исследований по внутривенному назначению НГ, которые включали свыше 2000 рандомизированных пациентов с острым инфарктом миокарда, Yusuf и соавт. показали 35% снижение смертности в первую неделю с хорошим эффектом в последующие несколько месяцев. Это положительное действие нитратов, имевшее место в дотромболитическую эру, оказалось существенно меньшим у пациентов, получавших сопутствующую тромболитическую терапию. [Lip и соавт., 2000]. По данным двух крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований ISIS-4 и G1SS1-3, применение нитратов (изосорбида 5-мононитрат в ISIS-4; в/в НГ, трансдермалъный НГ и пероральный изосорбид-5-мононитрат в GISSI-3) приводило к небольшому, но статистически достоверному снижению смертности больных с острым инфарктом миокарда (на 5,5±2,6%; р = 0,03). Было показано, что более успешным является внутривенное применение НГ у пациентов с передним инфарктом миокарда. К сожалению, достоверность этих исследований существенно снижается из-за большого числа пациентов контрольной группы, получавших нитраты дополнительно [ISIS-4,1995; Littrell, Kern, 2002]. Нитровазодилататоры не только эффективно ослабляют клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда, но и уменьшают постинфарктное ремоделирование левого желудочка [Преображенский, Сидоренко, 2000; Jugdutt, 1996].

Внутривенная инфузия НГ показана в первые 24-48 часов от начала заболевания у больных с наличием сердечной недостаточности, большого переднего инфаркта миокарда, сохраняющейся ишемии миокарда или артериальной гипертензии. Возможно более длительное применение нитратов у пациентов с сохраняющейся стенокардией или застоем в легких. При систолическом артериальном давлении ниже 90 мм рт.ст. или выраженной брадикардии (ЧСС менее 50 ударов в минуту) введение НГ считается противопоказанным [Явелов, 1998].

Что касается выбора препарата, НГ как нитровазодилататор короткого действия особенно предпочтителен для лечения острого коронарного синдрома у больных с нестабильной гемодинамикой. Во всех других случаях для инфузионной терапии в равной мере можно, по-видимому, использовать изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат [Преображенский, Сидоренко, 2000].

Застойная сердечная недостаточность

Органические нитраты были первыми вазодилатирующими препаратами, которые оценивались при лечении застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Результаты исследований, оценивающих влияние нитровазодилататоров на заболеваемость и смертность, связанные с ЗСН, противоречивы. Европейские рекомендации по лечению больных с сердечной недостаточностью рекомендуют применение нитратов для купирования острой одышки и сопутствующих приступов стенокардии.

Особый интерес в последние годы уделяется изучению нарушения вазорегулирующей функции эндотелия при ЗСН и возможности ее коррекции применением нитратов. Было, в частности, обнаружено, что у больных ишемической болезнью сердца, осложненной ЗСН (II ФК по NYHA), 12-недельное применения изосорбида-5-мононитрата в ретардированной форме по 40 мг в день ведет к нормализации эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (увеличение на 26% вазодилатирующей реакции на стимуляцию повышенным кровотоком после кратковременной окклюзии) с одновременным более чем двукратным снижением частоты приступов стенокардии и улучшением морфофункциональных параметров сердца с повышением фракции выброса на 8,7% [Ольбииская и соавт.].

Длительное применение нитропрепаратов может ограничиваться развитием толерантности, кроме того, достаточные доказательства положительного влияния добавления к терапии нитратов на выживаемость таких пациентов отсутствуют [Cleland, 2001].

Артериальная гипертензия

Нитраты рекомендуются при артериальной гипертензии, когда речь идет о лечении гипертонического криза. Артериальное давление в этом случае должно быть снижено постепенно, но быстро. Нитраты, наряду со снижением артериального и венозного сопротивления, улучшают реологические свойства крови и индуцируют механизмы защиты от тромбообразования. НГ в дозе 1,2 мг эквивалентен по гипотензивному эффекту 10 мг нифедипина, при этом частота сердечных сокращений на фоне купирования криза несколько ниже [Scholze, 1996].

В случае развития гипертонического криза, осложненного тяжелой стенокардией, развитием инфаркта миокарда или острой левожелудочковой недостаточностью, а также для быстрого снижения артериального давления при подозрении на расслаивающую аневризму аорты (при отсутствии выраженной мозговой симптоматики), показано внутривенное капельное введение нитратов. Гипотензивное действие развивается через 2-5 мин от начала инфузии. Введение нитратов во время операций является безопасным средством для контроля артериального давления.

Экстракардиольная патология

Синдром Рейно. В двойном слепом исследовании у 17 больных с вторичным синдромом Рейно при местном применении 1% нитроглицериновой мази в комбинации с пероральными симпатолитическими средствами продемонстрирован выраженный эффект, заключавшийся в объективном уменьшении или исчезновении изъязвлений. Показана эффективность сублингвального приема нитратов [Scholze, 1996]. Описано улучшение микроциркуляции и кровоснабжения при применении в терапии синдрома Рейно NO-генерирующего геля [Tucker и соавт., 1999].

Окклюзия артерий сетчатки. При лечении окклюзии артерий сетчатки рекомендуется применять нитраты вместе с тромболитиками и антикоагулянтами. Однако отсутствуют прямые доказательства, что при этом улучшается перфузия сосудов глаза. Дозы НГ, не вызывающие сдвигов системного артериального давления, часто приводят к расширению артериол в области лица и шеи, приливу крови к голове и головной боли вследствие расширения оболочечных сосудов. На фоне приема нитратов может наблюдаться сужение поля зрения и увеличение скотом [Елисеева, Бишеле, 2000].

Мигрень. Имеется ряд сообщений об эффективности нитратов при купировании приступов мигренозной цефалгиии, по крайней мере, у половины леченных больных [Scholze, 1996].

Портальная гипертензия. Нитраты приводят к значительному снижению кровяного давления в портальной вене и коллатеральной циркуляции (варикозные вены в области дна желудка, пищевода) в случае портальной гипертензии. Добавление изосорбида 5-мононитрата к пропранололу увеличивает эффективность последнего в профилактике повторных кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода [Piscaglia и соавт., 1998; Gournay и соавт., 2000; Garcia-Pagan и соавт., 2001]. По сравнению со склерозирующей терапией комбинация надолола и изосорбида 5-мононитрата значительно уменьшает вероятность варикозных кровотечений и осложнений, связанных с их лечением. В сравнении с эндоскопической лигацией эта комбинация проявляет большую эффективность в отношении повторных кровотечений, вызывая при этом меньшее число побочных эффектов. Гемодинамический ответ на лечение ассоциируется с лучшим долговременным прогнозом [Villanueva и соавт., 2001].

Применение в качестве спазмолитического средства

В гастроэнтерологии НГ нашел применение в качестве как диагностического, так и терапевтического средства. Наличие у НГ свойств интенсивного спазмолитика висцеральной гладкой мускулатуры и его способность оказывать анальгетическое действие все в большей степени используются при лечении внутрибрюшных спазмов, дискинезий и колик желчных протоков, а также коликообразных болей в области уретры [Scholze, 1996].

При болевом синдроме, обусловленном анальной трещиной, нитраты (спреи, пластыри, сублингвальные и буккальные таблетки, содержащие НГ) используются наряду с другими препаратами и действуют как спазмолитики на внутренний сфинктер [Воробьева и соавт., 2001].

В гинекологии спазмолитическое действие нитратов все чаще используется как токолитическое средство [Scholze, 1996]. Изосорбида 5-мононитрат и НГ могут применяться для индукции открытия шейки матки перед хирургическими операциями по прерыванию беременности в первом триместре и использоваться в качестве альтернативы простогландинам [Thomson и соавт., 1997].

Использование в качестве бронхоспазмолитика и легочного вазодилататора

Показана возможность применения нитратов для снижения давления в легочной артерии. Можно выделить два основных механизма снижения общего легочного сопротивления у больных с хроническим неспецифическим заболеванием легких: активное снижение тигуса легочных сосудов и пассивное увеличение емкости легочного сосудистого русла вследствие увеличения кровотока [Задионченко и соавт., 1996]. Установлено, что клиническое улучшение может быть достигнуто при назначении изосорбида динитрата пациентам с рестриктивной легочной гипертензией (интерстициальный легочный фиброз), которая, как было доказано, резистентна к каптоприлу и нефидипину. Рекомендуется использование НГ у пациентов с легочной гипертензией и сопутствующей дисфункцией или недостаточностью правого желудочка [Дворецкий, 1999; Scholze, 1996]. Сообщается о хорошем эффекте изосорбида 5-мононитрата (40 мг дважды в день) у пациентов с сочетанием легочной и портальной гипертензии, проявляющемся в виде снижения среднего давления в легочной артерии и легочной сосудистой резистентности [Ribas и соавт., 1999].

Другие аспекты применения

При трансдермальном применении нитраты существенно облегчают венепункцию, когда ее выполнение затруднено.

Применение нитроглицерина при эндоскопических процедурах позволяет разграничивать функциональные спазмы и органические стриктуры или стенозы.

Побочные эффекты нитратов и противопоказания к их применению

Основными побочными эффектами нитратов следует считать явления, связные с реакцией мозговых сосудов. Это головная боль, реже головокружения, тошнота. У некоторых больных эти симптомы исчезают или значительно уменьшаются по мере привыкания к нитратам через несколько дней после начала лечения. Иногда помогает прием анальгетиков.

Гораздо реже встречаются тяжелые осложнения, связанные с резким падением АД, вплоть до обморока и коллапса, иногда даже с нерезко выраженной мозговой симптоматикой.

Синдром "обкрадывания" (преимущественное расширение малоизмененных коронарных артерий со снижением кровотока в стенозированных сосудах и усиление стенокардии при приеме нитратов) в выраженной форме наблюдается достаточно редко и обычно легко выявляется на основании жалоб больного.

Нитраты противопоказаны при закрытоугольной форме глаукомы и инфаркте миокарда правого желудочка. В пределах 24 часов назначения НГ следует избегать у пациентов, принимающих силденафил (Виагра), из-за возможного резкого падения артериального давления [Littrell, Kern, 2002].

При гипертрофической обструктивной кардиомиопатии нитраты способны увеличивать обструкцию выносящего тракта левого желудочка и усиливать митральную регургитацию, что может вызвать предобморочное состояние или обморок. У больных с тяжелым аортальным клапанным стенозом из-за риска возникновения обморока НГ должен быть исключен.

Резистентность к нитратам

Резистентность к гемодинамическим эффектам нитратов хорошо охарактеризована, особенно у пациентов с ЗСН. Одно из исследований продемонстрировало наличие ответа к терапии изосорбида динитратом (40 мг внутрь) только у 52% пациентов с ЗСН. Предполагается, что резистентность к нитратам может быть обусловлена снижением их биодоступности, однако приблизительно у 20% пациентов этот феномен наблюдается при внутривенном применении НГ.

Показано, что для достижения определенного вазодилататорного эффекта в отношении бедренной артерии больные с ЗСН нуждаются в применении более высоких доз НГ, чем это требуется здоровым [Elkayam, 1996].

Толерантность к нитратам

Одно из существенных ограничений при применении нитратов - развитие привыкания. Оно выражается в снижении продолжительности и выраженности эффекта или необходимости применения более высоких доз этих препаратов.

Механизмы толерантности к нитратам до конца не изучены. На сегодняшний день имеется несколько предположений на этот счет. Так, в экспериментальных условиях из нитратов активного NO. Клиническим подтверждением такой возможности является тот факт, что после развития толерантности к нитратам нитропруссид (прямой донор оксида азота) сохраняет свою эффективность.

Еще одно объяснение - потеря сульфгидрильной группы, вызывающая нарушение внутриклеточной биотрансформации нитратов, активацию эндогенных вазоконстрикторных механизмов и увеличение внутрисосудистого объема [Watanabe и соавт., 1997; Heitzer и соавт.,1998]. При использовании для преодоления толерантности к органическим нитратам доноров сульфгидрильных групп (ацетилхолин, метионин, N-ацетилцистеин), наилучшие результаты были получены, когда N-ацетилцистеин назначался до развития признаков привыкания.

В качестве причины привыкания к нитратам рассматривается и снижение почечного кровотока. Подтверждением этой гипотезы является клиническая эффективность гидралазина, предотвращающего гемодинамическую толерантность при внутривенной инфузии нитратов.

Кроме того, использующиеся в терапевтических целях нитраты могут уменьшать нацпочечниковый и гонадный стероидогенез. Дефицит кортизона способен нарушать экскрецию воды и веста к накоплению жидкости в организме, а дефицит альдостерона может стать причиной недостатка натрия и возрастания уровня ренина [Panesar, Chan, 2000].

Для предотвращения развития толерантности к нитратам было предложено использовать ингибиторы АПФ. Их действие основано на способности блокировать эффекты ренин-ангиотензиновой системы, а некоторые из этих препаратов (например, каптоприл) могут выступать в качестве доноров сульфгидрильных групп. Установлено также, что ингибиторы АПФ потенцируют вазодилатирующее действие нитратов [Watanabe и соавт., 1997, Неitzer и соавт., 1998].

Однако только два метода преодоления толерантности являются клинически апробированными и изученными в длительных исследованиях. Это использование более высоких доз нитратов и их прерывистое назначение. Имеющиеся данные свидетельствуют о необходимости свободною от нитратов интервала времени, в течение которого следует ограничиваться приемом таблеток НГ для купирования ангинальных приступов. 12-часовой свободный интервал вполне достаточен для предупреждения толерантности при длительном применении изосорбида динитрата с замедленным высвобождением в дозе 40 мг; 18- и 24-часовой свободный интернат должен использоваться, когда доза этого препарата составляет 80 и 120 мг соответственно [Abshagen, 1996; Ishikawa и соавт., 2000; Kosmicki и соавт., 2000].

У пациентов с резистентностью к изосорбида динитрату высокоэффективным средством при ИБС является изосорбида 5-мононитрат. Применение этого нитрата в лекарственных формах с замедленным высвобождением для однократного приема в течение суток представляется наиболее предпочтительным. При использовании таких препаратов около 30% действующего вещества высвобождается немедленно, а 70% - постепенно. Фармакокинетический профиль лекарственной формы изосорбида 5-мононитрата с замедленным высвобождением предотвращает развитие толерантности (6-8 часовой перерыв в действии при приеме 1 раз в сутки) и одновременно обеспечивает пролонгированное антиашинальное действие [Waller, 1999]. Изучение гемодинамического, антиишемического и нейрогуморального действия ретардированного изосорбида 5-мононитрата в дозе 40 мг, который в течение 399 дней назначался пациентам со стенокардией в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, не выявило повышения уровня контррегуляторных гормонов и развития толерантности к препарату.

Вентрикулография показала незначительное повышение фракции выброса и слабое уменьшение объема левого желудочка, уровни ангиотензина II и вазопрессина были ниже, чем у пациентов, получавших плацебо [Mitrovic, 1991].

Возможные терапевтические подходы к нитратной толерантности суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Толерантность к нитратам: механизмы и возможная терапия.

Вероятный механизм Возможная терапия
Сосудистая деплеция сульфгидрильных групп N-ацетилцистеин
Нейрогуморальная активация Ингибиторы АПФ
Нарушение перфузии почек Гидралазин
Недостаточные колебания уровня нитратов Повышение дозы, прерывистое назначение

Таким образом, место нитратов во многих областях медицины трудно переоценить. При назначении препаратов из этой группы больным с теми или иными заболеваниями следует учитывать фармакокинтику конкретных лекарственных форм нитратов. Важным условием успешного применения нитратов является выявление возможной резистентности к их действию, предупреждение развития толерантности. Современные ретардированные формы изосорбида 5-мононитрата имеют ряд существенных преимуществ, к которым, в первую очередь, следует отнести существенно меньшую вероятность толерантности и отсутствие синдрома "рикошета" после отмены. При развитии толерантности к препаратам изосорбида динитрата, целесообразна их замена на ретардированную форму изосорбида 5-мононитрата.

Литература

  1. Верткин А.Л., Тополянский А.В. Гипертонический криз. Consilium medicum. 2000; 2(9): 8-11.
  2. Воробьева Г.И., Щелыгин Ю.А., Благодарный Л.А Фармакотерапия геморроя: алгоритм выбора препарата. Consilium medicum. 2001; 3(11): 17-24.
  3. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А. Преимущественная эффективность ретардированных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией напряжения. Международный медицинский журнал. 1999; 11-12:663-666.
  4. Гуревич М.А., Санина Н.П., Бувальцев В.И. Использование мононитратов в кардиологии. Клиническая медицина. 2000; 78(4): 44-48.
  5. Елисеева Т.О., Бишеле Н.А. Применение вазоактивных препаратов для лечения ишемических заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Русский медицинский журнал. 2000; 8(1): 16-18.
  6. Задионченко B.C., Волкова Н.В., Копалова С.М. Системная и легочная гипертония при хронических неспецифических заболеваниях легких. Русский медицинский журнал. 1996; 4(12).
  7. Моисеев B.C., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. и соавт. Б.А. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца. Кардиология, 2000; 7:85-96.
  8. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью, и возможности коррекции изосорбид-5-мононитратом. Кардиология. 2001; 3(41): 29-32.
  9. Преображенский Д.В., Сидоренко БА, Ревунова И.В. Ангиоспастическая стенокардия: диагностика, течение и медикаментозная терапия Русский медицинский журнал. 1998; 6(14): 880-886.
  10. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А.. Острые коронарные синдромы: антиишемическая и симптоматическая терапия. Consiliutn medicum. 2000; 2(11): 22-28.
  11. Раков АЛ., Яныиин В.Л. Опыт применения Оликарда40 ретард в лечении больных нестабильной стенокадией. Российский кардиологический журнал. 2001;1:35-37.
  12. Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого инфаркта миокарда. Русский медицинский журнал. 1998; 6(2): 451-464.
  13. Abshagen U. [Controlled clinical studies of tolerance development and dosing problems in nitrate therapy]. Herz 1996;21(suppl. 1):23-30.
  14. Bertrand ME, Simoons ML, Fox KAA, et al. Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000;21(17).
  15. Garda-Pagan JC. Medical treatment of portal hypertension. Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol 2000;14:895-909.
  16. Garcia-Pagan JC, Villanueva C, Vila MC, et al. Isosorbide mononitrate in the prevention of first variceal bleed in patients who cannot receive beta-blockers.Gastroenterology2001;121:908-14.
  17. Gournay J, Masliah C, Martin T, et al. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. Hepatology 2000;31:1239-45.
  18. Gunasekara NS, Noble S. Isosorbide 5-mononitrate: a review of a sustained-release formulation (Imdur) in stable angina pectoris. Drugs 1999;57:261-77.
  19. HeitzerT, Just H, BrockhoffC, Meinertz T, Olschewski M, Munzel T. Long-term nitroglycerin treatment is associated with supersensitivity to vasoconstrictors in men with stable coronary artery disease: prevention by concomitant treatment with captopril. J Am Coll Cardiol 1998; 31:83-8.
  20. Ishikawa K, Yamamoto T, Kanamasa K, ct al. Intermittent nitrate therapy for prior myocardial infaraction does not induce rebound angina nor reduce cardiac events. Intern Med 2000;39:1020-6.
  21. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction. ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:669-85.
  22. John GF, Cleland J, Alamgir F, et al. What is the optimal medical management of ischemic heart failure? Prog Cardiovasc Dis 2001;43:22-7.
  23. Jugdutt BI. Effect of nitrates on myocardial remodeling after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;77:17C-23C.
  24. Keck M, Tretter R, Sauerbrey-Wullkopf N. [Anti-ischemic efficacy of sustained-release isosorbide-5-mononitrate: echocardiography during mental and physical stress] Z Kardiol 2001 ;90:766-73.
  25. Kosmicki M, Sadowski Z, Szwed H, Kowalik I. What intervals in oral therapy of isosorbide dinitrate in various doses are sufficient to prevent nitrate tolerance? Med Sci Monit 2000;6:763-8.
  26. Lip GYH, Lydakis C, Beevers DG. Management of patients with myocardial infarction and hypertension. Eur Heart J 2000; 21(14).
  27. Littrell KA, Kern KB. Acute ischemic syndromes. Adjunctive Therapy. Cardiology Clinics 2002;20(1).
  28. MitrovicV. Hemodinamic, anti-ischemic and neurohumoral effects of slow-release isosorbide-5-mononitrate in patients with coronary artery disease after short- and long-term therapy. Clin Carliol 1991;14:209-18.
  29. Opie LH. Pharmacologic options for treatment of ischemic desease. In: Cardiovascular Therapeutics. A Companion to Braunwald's Heart Desease. Ed: Smith T.W, 1996; 22-57.
  30. Panesar NS, Chan KW Decreased steroid hormone synthesis from inorganic nitrite and nitrate: studies in vitro and in vivo. Toxicol Appl Pharmacol 2000; 169:222-30.
  31. Piscaglia F, Gaiani S, Siringo S, et al. Duplex-Doppler evaluation of the effects of propranolol and isosorbide-5-mononitrate on portal flow and splanchnic arterial circulation in cirrhosis. Aliment Pharmacol Therl998;12:475-481.
  32. Ribas J, Angrffl J, Barbera JA, et al. lsosorbide-5-mononitrate in the treatment of pulmonary hypertension associated with portal hypertension. Eur RespirJ 1999;13:210-2.
  33. Teo KK, Catellier DJ. Long-term nitrate use in chronic coronary artery disease: need tor a randomized controlled trial. Am Heart J 1999;138:24-8.
  34. Thomson A), Lunan CB, Cameron AD, et al. Nitric oxide donors induce ripening of the human uterine cervix: a randomised controlled trial. BrJObstetGynaecol 1997;104:1054-7.
  35. Tucker AT, Pearson RM, Cooke ED, Benjamin N. Effect of nitric-oxide-generating system on microcirculatory blood flow in skin of patients with severe Raynaud's syndrome: a randomised trial. Lancet 1999;354:1670-5.
  36. Villanueva C, Minana J, Ortiz J, et al. Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding. N Engl J Med 2001;345:647-55.
  37. \\aller DG. Optimal nitrate therapy with a once-daily sustained-release formulation of isosorbide mononitrate. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34(suppl.2):21-7.
  38. Watanabe H, Kakihana M, Ohtsuka S, Sugishita Y. Effects ofenalapril during continuous nitrate therapy: analysis of diameter of coronary arteries and platelet cyclic guanosine monophosphate. Am Heart J 1997;34:614-21.
  39. Wlazlowski R, Kiuszynski G, Goch JH. [Effects of nitrates and beta-blockers on platelet aggregation in patients with coronary heart disease] Pol Merkuriusz Lek 2000;8:77-9.
Обсудить
Главная страница раздела
12345678910...
Безопасность статинов: реальное и надуманное

Ж.Д. Кобалава

С.В. Виллевальде, Е.К. Шаварова Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6(2):105-12
Эритропоэтин в клинической практике: прошлое, настоящее и будущее (обзор литературы)

Бакшеев В.И.

Коломоец Н.М. Клиническая медицина 2007; в печати
Опыт использования прибора КардиоВизор в кардиологической практике

Г.В. Рябыкина

А.С. Сула, Е.В. Щедрина Кардиологический вестник 2006;1(13):1
Скрининг сердечно-сосудистой патологии и ассоциированных поведенческих факторов риска у жителей г. Ростова-на-Дону

Глова С.Е.

Кательницкая Л.И., Хаишева Л.А., Плескачев С.А., Елизаров А.Н., Браженский В.Н., Коновальчук С.В., Кодзоева З.А., Литовкина М.С., Обоенко О.И., Хасанова М.Е., Хоролец Е.В. Российский кардиологический журнал 2006;3(59).
Новая концепция профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: место комбинированной терапии

Материалы круглого стола 15.07.2005

Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006;5(7):131-5.
Регресс гипертрофии миокарда и снижение массы тела у больных пожилого возраста, страдающих артериальной гипертензией и ожирением

Шарандак А.П.

Кириченко Л.Л., Цека О.С., Дворянчикова Ж.Ю., Королев А.П., Вашева Ж.И., Бабич Ю.А., Королева М.В. Клиническая геронтология 2006, 10,С.14-18
12345678910...

Новый кардио ресурс для специалистов

Что для Вас представляет наибольший интерес в рамках профессионального кардиологического ресурса?

Новые возможности для обучения и работы, как в пределах РФ, так и за рубежом

Взаимодейстие через сайт с лидерами области

Получение помощи в работе (юр. консультации и т.п.)

Общение на профессиональном уровне

Достоверная и актуальная информация

Другое

Информация, представленная на данном сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой очной консультации врача

Сайт создан при содействии компании «АЛП»
Техническая поддержка оказана компанией «АЛП»